Desde que o médico inglês William Little, nos anos 1860s, descreveu pela primeira vez as alterações clínicas encontradas em uma criança com PC e relacionou estas alterações com hipóxia (baixa de oxigênio), se valorizou muito o papel da hipóxia perinatal e dos traumas de parto como fatores determinantes de lesões cerebrais irreversíveis. E mesmo depois de Sigmund Freud, em 1897, ter chamado a atenção para o fato de que se muitas das crianças apresentavam além das alterações motoras, outros problemas, tais como, retardo mental, convulsões e distúrbios visuais, o mais provável é que a causa pudesse estar também relacionada com agressões ocorridas em fases bem mais precoces da vida intra-uterina, a hipóxia perinatal foi considerada até recentemente como a principal causa de PC. O pensamento de Freud era que em certos casos, os problemas ao nascer seriam, na realidade, consequência de um desenvolvimento anormal do cérebro.
Durante anos, essas observações de Freud não foram muito valorizadas até que no final dos anos 1980s, pesquisas importantes realizadas nos Estados Unidos e na Austrália demonstraram que tanto a hipóxia quanto outros problemas neonatais não são as principais causas de PC e que na maioria das crianças com PC a causa era desconhecida. Desordens genéticas, fatores teratogênicos ou outras influências nas fases iniciais da gravidez teriam que ser mais intensamente investigadas. Com os avanços da tecnologia para diagnóstico, principalmente nas áreas da imagem e da genética, uma melhor compreensão das causas de PC vem sendo cada vez mais possível. Um número significativo de crianças que antes recebiam o diagnóstico de PC por hipóxia perinatal porque demoraram para chorar e tiveram cianose (ficaram roxinhas), hoje, depois da ressonância magnética, recebem o diagnóstico de uma malformação cerebral, e a implicação deste fato é que a causa do problema é uma desordem genética ou um fator agressivo ocorrido nas primeiras semanas ou meses de gestação.
Dentre as causas pré-natais, além das desordens genéticas, as mais importantes são infecções congênitas (citomegalia, toxoplasmose, rubéola) e hipóxia fetal decorrente de complicações maternas, como no caso das hemorragias. A exposição da mãe a substâncias tóxicas ou agentes teratogênicos tais como radiação, álcool, cocaína e certas medicações principalmente nos primeiros meses de gestação são fatores de risco que têm que ser considerados.
As causas perinatais estão relacionadas principalmente com complicações durante o parto, prematuridade e hiperbilirrubinemia.
As principais causas de paralisia cerebral pós-natal são infecções do sistema nervoso central (meningites e encefalites), traumatismo crânio-encefálico e hipóxia cerebral grave (quase afogamento, convulsões prolongadas e parada cardíaca).
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